Разработка нестероидного противовоспалительного средства Флунекс

Авторы статьи:

Панфилова М. Н., кандидат ветеринарных наук, Саратовский государственный университет имени Н. И. Вавилова

Сафарова М. И., кандидат химических наук, старший научный сотрудник группы разработки продукции Компании NITA-FARM

Представлены аспекты разработки и применения нестероидного противовоспалительного средства флунекс. Разработка препарата проводилась в три этапа: создание стабильной лекарственной формы; определение безопасности; изучение переносимости и терапевтической эффективности. Показано, что на протяжении всего срока хранения, который составляет три года, наблюдается стабильность показателей качества разработанного препарата флунекс, что подтверждено сертификатом соответствия РОСС RU.ФВО1.Н25165. В результате токсикологических исследований установлено, что препарат относится к III классу опасности (вещества умеренно опасные) при пероральной токсичности. Значение терапевтического индекса, составляющее 121,8, обеспечивает безопасное использование флунекса и исключает возможность проявления его токсического действия. Группы животных формировали по принципу аналогов с учетом вида, возраста, живой массы и поставленного диагноза. Симптоматические лекарственные средства, используемые в комплексе с флунексом, применяли согласно инструкциям по применению. Переносимость и терапевтическую эффективность изучали на собаках с разным диагнозом заболеваний. Установлено, что однократное применение флунекса при легком течении заболеваний животных позволяет устранить воспалительные отеки и лихорадочное состояние, а также понизить температуру тела до физиологической нормы к концу первых суток. Препарат в дозе 0,2 мл/10 кг массы тела (1 раз в день внутримышечно в течение 13 дней) хорошо переносится животными и проявляет эффективное противовоспалительное, анальгезирующее, антипиретическое свойства при остеоартрозе, послеоперационных осложнениях, гипертермии и переломах костей в комплексном применении с лекарственными средствами различного действия, необходимыми для дальнейшей терапии заболеваний животных.

Препараты, содержащие флуниксин в виде его соли с меглумином, относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) последнего поколения, специально разработанных для ветеринарии. Они доступны для потребителя и широко применяются в клинической практике как средства, обладающие противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами.

Флуниксин является ингибитором циклооксигеназы, в результате чего сокращается синтез простогландинов (мощных медиаторов воспаления) и ослабляется болевая чувствительность. В отличие от других нестероидных средств фармакологичес­кая активность флуниксина меглумина обеспечи­вается его невысокими концентрациями в крови, быстрым всасыванием и более длительным действием. Выбор НПВС диктуется его эффективностью и одновременно безопасностью для организма животных.

Цель настоящего исследования - разработка нестероидного противовоспалительного препарата флунекс; изучение его переносимости и терапевтической эффективности на собаках.

Методика исследований

Работу проводили в научноисследовательском отделе компании ЗАО «НитаФарм» (г. Саратов). Разработку препарата флунекс осуществляли в несколько этапов:

1) создание стабильной лекарственной формы (ЛФ);
2) определение безопасности препарата;
3) изучение переносимости и терапевтической эффективности.

Стабильность физикохимических свойств пре­парата, хранившегося при 25 °С, изучали с помощью методов, рекомендуемых соответствующей фармакологической статьей [10], и на основании стандарта предприятия (СТО 3421472900202011) в течение всего срока хранения (3 года).

Безопасность препарата изучали на белых нелинейных мышах [7] в соответствии с Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных и другими нормативными документами [2, 5, 6, 8]. Перед опытом мыши не получали корм и воду.

Переносимость и терапевтическую эффективность определяли на собаках по их клиническому состоянию и срокам выздоровления. Диагностику заболеваний осуществляли общепринятыми клиническими и рентгенографическими методами.

В эксперименте были задействованы собаки с разным диагнозом заболеваний (табл. 1). Группы животных формировали по принципу аналогов с учетом вида, возраста, живой массы и поставленного диагноза.

Таблица 1 Схема исследования препарата флунекс в комплексе с другими лекарственными средствами на собаках

Симптоматические лекарственные средства для животных использовали согласно инструкциям по применению. Препарат флунекс применяли в дозе 0,2 мл / 10 кг массы тела животного (м.т.ж.) внутримышечно 1 раз в день в течение 13 дней в зависимости от тяжести заболевания.

Результаты исследований

На первом этапе была создана лекарственная форма, содержащая в 1 мл в качестве действующего вещества 83 мг флуниксина меглумина (50 мг флуниксина в пeресчете на основание). В результате исследований различных показателей стабильности созданной лекарственной формы были получены данные, представленные в табл. 2. Показатели качества препарата флунекс на протяжении всего срока хранения были стабильны. Это свидетельствует о его соответствии указанным выше нормативным документам.

Таблица 2 Показатели качества при хранении препарата флунекс  

В качестве параметров безопасности препарата использовали значения среднесмертельной дозы (ЛД50), класса опасности и терапевтического индекса (ТИ) [14, 9]. Результаты исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3 Показатели безопасности препарата флунекс

По данным табл. 3, препарат относится к III классу опасности (вещества умеренно опасные) при пероральной токсичности. Значение терапевтического индекса, составляющее 10 и более, обеспечивает бе­зопасное использование препарата и исключает воз­можность проявления его токсического действия [9].

Таким образом, флунекс является безопасным препаратом, поэтому на третьем этапе его разработ­ки изучали переносимость терапевтических доз и эффективность на собаках (0,2 мл/10 кг однократно в течение 13 дней, внутримышечно) в комплексе с другими лекарственными средствами.

Флуниксин, входящий в состав препарата флунекс, является неселективным ингибитором циклооксигеназ (ЦОГ1 и ЦОГ2), угнетает синтез простогландинов Е2 медиаторов воспаления, что обусловливает его анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее и антитоксическое действие в отношении эндотоксинов бактерий.

После парентерального введения флуниксин быс­тро всасывается из места инъекции и проникает в большинство органов и тканей, достигая максималь­ной концентрации в крови через 545 мин.

Препарат флунекс кумулируется в очаге воспаления, обеспечивая терапевтический эффект продолжительностью до 24 ч. Флуниксин связывается с белками на 99 % и выводится из организма преимущественно с фекалиями и в меньшей степени с мочой.

Установлено, что препарат флунекс хорошо переносится животными, побочные явления отсутствуют.

У подопытных породистых собак, имеющих, как правило, врожденную предрасположенность к патологическим процессам в опорнодвигательном аппарате, регистрировали такую патологию, как остеоартроз. Заболевание сопровождалось болевым синдромом. При терапии остеоартроза флунекс применяли в комплексе с препаратами, обладающими рассасывающим действием (димексид, гиалуронидаза), и хондропротекторами (артепарон, Дона200), которые позволяют усилить метаболические процессы в суставном хряще, в том числе синтетическую активность хондроцитов, и, как следствие, восстанавливают их количество и качество, а также полноценность межуточной ткани. После первой инъекции препарата флунекс у собак через 10­15 мин значительно снизижался болевой синдром, а после третьей отсутствовал, отечность в области суставов исчезала через 710 сут.

При профилактике послеоперационных осложнений однократно инъецировали нестероидное противовоспалительное средство флунекс, затем использовали 3%й раствор перекиси водорода для обработки швов (табл. 4).

Однократное применение препарата флунекс позволило устранить воспалительные отеки и ли­хорадочное состояние животных, а также понизить температуру тела до физиологической нормы к концу первых суток. Действие препарата флунекс при про­филактике послеоперационных осложнений у собак оказало высокий анальгезирующий и противовоспа­лительный эффект.

Терапевтическую эффективность флунекса так­же изучали при гипертермии собак (8 случаев). До применения препарата флунекс у животных наблюдали нарушение регуляции системы кровообращения, кровеносные сосуды были расширены или, наоборот, сужены (в основном от соотношения адреналина и норадреналина в крови). При легком течении гипертермии температура тела, как наиболее характерный признак, повышалась на 1...2 °С, при тяжелом достигала 42...44 °С. В начале болезни животные проявляли беспокойство, которое вскоре сменялось угнетением. Отмечали слабость, учащенное дыхание и сердцебиение, бледность и цианоз слизистых оболочек. У некоторых собак регистрировали рвоту. В начале болезни отмечали сильное потоотделение, кожный покров покрывался потом, зрачки были расширены или сужены. Тяжелая форма гипертермии развивалась быстро, животные теряли способность к активному движению, ложились и с трудом вставали.

Таблица 4 Симптомы послеоперационных заболеваний

Флунекс применяли в комплексе с препаратами сульфокамфокаин или кофеин и аминазин. После применения нестероидного противовоспалительного средства флунекс отмечали следующее: при легкой форме температура тела животных опускалась до физиологической нормы после одной инъекции через 2530 мин, а при тяжелой после 23кратного применения.

Эффективность применения флунекса изучали на собаках с переломами диафизарных большеберцовых, бедренных и плечевых костей, сопровождающимися сильной болевой реакцией. В связи с этим перед оперативным вмешательством животным инъецировали флунекс в дозе 0,2 мл/кг массы тела однократно внутримышечно, что позволило купировать болевую реакцию в те­чение 1530 мин.

Таким образом, по результатам проведенных исследований установлено, что препарат флунекс оказывает эффективное противовоспалительное, анальгезирующее и антипиретическое действие при терапии вышеуказанных болезней собак.

Выводы

Разработано нестероидное противо­воспалительное средство флунекс, качество которо­го подтверждено сертификатом соответствия РОСС ЬШ.ФВО1.Н25165. Препарат в дозе 0,2 мл/10 кг массы тела (1 раз в день внутримышечно в течение 1­3 дней) безопасен для применения и хорошо переносится животными, проявляет эффективное противо­воспалительное, анальгезирующее, антипиретическое свойства при остеоартрозе, послеоперационных осложнениях, гипертермии и переломах костей у собак в комплексе с лекарственными средствами различного действия, необходимыми для дальнейшей терапии заболеваний животных.

Литература:

1. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Медицина, 1967. 357 с.
2. Государственная Фармакопея. М.: Медицина, 1990. Т. 2. 400 с.
3. ГОСТ 12.1.00776. Вредные вещества. Классифи­кация и общие требования безопасности. М., 1990. Режим доступа: htpp://ohranatruda.ru/ot_biblio/gost/1048.php.
4. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медикобиологических исследований на микро­калькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. 217 с.
5. Об утверждении Правил лабораторной практики [Приказ МЗСР № 708н от 23.08.2010] //сПС «Гарант».
6. О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных [Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1977] //сПС «Гарант».
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. 832 с.
8. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев) [утв. Главным государственным санитарным врачом СССР 06.04.1973. N 104573] // СПС «Гарант».
9. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 2005. 736 с.
10. European Pharmacopoeia 6.0. European Directorate for the Quality of Medicines. Strasbourg, 2007. Vol. 2 . Р. 19141915.